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通过转录增强子来进行基因转录的调控被认为是后生动物细胞类型和信号特异性转录多样性的主要分子机制之一。转录增强子除了在确保细胞类型和决定细胞分化中发挥关键作用外，还作为响应不同急性信号通路而产生的精确而且迅速改变的基因调控模式的主要调节因子。迄今，是否存在一种信号依赖性转录增强子激活所需的通用策略尚未可知。既往研究发现，具有转录活性的转录增强子是常见的 DNA 损伤比如DNA 单链断裂 （SSB）或 者DNA 双链断裂（DSB）的热点区域，而基因组DNA产生单链断裂 （SSB）的主要元凶之一就是Top1，但是检测哺乳动物细胞中 Top1 在基因组中的活性的分布仍面临许多重大挑战。2023年2月6日，美国加州大学圣地亚哥分校的 Michael G Rosenfeld团队在Nature Structural & Molecular Biology发表了题为 Signal-induced Enhancer Activation Requires Ku70 to Read Topoisomerase1-DNA Covalent Complexes 的文章，详细阐述了DNA拓扑异构酶1（Top1）作为转录增强子在DNA单链损伤后发挥的急性信号依赖性转录增强子激活事件，并揭示了DNA损伤在转录增强子转录激活中的调控作用。这篇文章主要阐述了Top1在促使DNA形成单链断裂 （SSB）的时候与基因组 DNA所生成的共价中间体（TOP1cc）在细胞响应急性转录激活信号的潜在作用。作者发现乳腺癌细胞被急性雌激素刺激之后，TOP1cc作为一种特异的表观基因组特征能大量富集在雌激素受体（ERα）结合的具有高度转录活性的转录增强子上，并被经典的DNA 损伤识别蛋白Ku70 所识别。文章证实了Ku70可以导致 HP1γ/Med26的聚集从而促进RNA 聚合酶 II 丝氨酸 5的磷酸化，从而促进转录延伸，是急性信号依赖性增强子激活所必需。值得注意的是，该文章发现哺乳动物中多项生理活动都依赖TOP1cc的存在 和 Ku70 读取 TOP1cc 以实现转录增强子的急性应激激活反应。这些活动包括调节雌激素反应，雄激素反应、肿瘤坏死因子 α （TNFα）导致的免疫反应，甚至包括神经元的去极化的转录增强子的激活。总的来说，该文章揭示了在广泛的急性信号依赖性转录增强子激活事件中， DNA单链损伤而产生的一种瞬时的DNA-蛋白共价中间-TOP1cc-可以作为一种新型的而且是所转录必需的表观基因组特征，从而为人们对理解DNA损伤在哺乳动物细胞中转录增强子功能调节方式提供了新思路。加州大学圣地亚哥分校Michael G Rosenfeld课题组副研究员谭余良（Yuliang Tan）博士为该文章第一作者兼共同通讯作者。该工作得到了Michael G Rosenfeld课题组其他成员及西奈山伊坎医学院Aneel K Aggarwal教授，乔治城大学助理教授Sreejith J Nair的大力支持。此外，作为该文章的第二作者，北京大学肿瘤医院的姚璐副研究员也做出了重大贡献。原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41594-022-00883-8
制版人：十一
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