【前沿速递】视神经脊髓炎谱系疾病的补体靶向药物创研

图1.补体激活路径与NMOSD靶向补体疗法

补体系统在固有免疫监控中发挥着至关重要的作用，包括启动对病原体的防御反应以及清除有毒有害物质来维持宿主的动态平衡，补体激活不当导致NMOSD等多种神经系统自身免疫性疾病（图2）。在NMOSD患者中，水通道蛋白4（AQP4）抗体可与视神经、脊髓上AQP4表位结合，激活补体级联反应，引起原发性星形胶质细胞损伤和炎症反应，造成脱髓鞘和神经元损伤。

如图1所示，补体系统有两个功能部分，首先是酶级联反应为启动裂解步骤制造分子条件，其次是裂解之后的分子组装成C5b-9攻膜复合物（MAC）。其中酶级联反应包括经典路径、凝集素路径和替代路径，在这三个路径的作用下，激活C5转化酶，促成所组装的MAC打开靶细胞膜中的渗透孔，导致细胞死亡。所以抑制补体激活可减轻抗原抗体结合后的下游反应。这一病理机制在体外、动物试验层面均已得到系列验证；当然，最好的证据是来自C5补体抑制剂依库珠单抗的临床3期试验，94%的AQP4-NMOSD患者疾病复发显著减少。但对血清学阴性NMOSD发病，补体系统参与的证据仍很有限，依库珠单抗的临床3期试验并没有纳入这类患者。

图2.补体系统相关的疾病谱^[2]

【依库珠单抗】由美国FDA批准的首个靶向C5的单克隆抗体。在其治疗NMOSD的临床2/3期试验中，纳入143例近期复发、EDSS≤7的AQP4阳性成年患者，排除了入组前3个月内接受利妥昔单抗、米托蒽醌治疗，或3周内接受IVIg治疗，或每日泼尼松用量≥20mg的患者；最终96例患者完成了三年以上的随访，仅3例患者复发。尽管疗效显著，相比对照组，感染风险较高，给予依库珠单抗治疗前，应预防性接种流行性脑膜炎疫苗。治疗安全性方面的数据，15-20%的患者出现轻微但频繁的不良反应，如头痛和恶心，停药之后疾病反弹的几率增加。

【雷夫利珠单抗】是第二代C5抑制剂，经抗体工程化设计，可在溶酶体（酸性）pH下释放抗原，促进免疫球蛋白循环，一次给药后疗效持续更长时间。其在NMOSD的适用性尚处于临床3期阶段，这是一项预期2年的安慰剂对照研究，纳入的患者和依库珠单抗上述3期研究相同。

【zilucoplan】是一种自我给药的大环肽类，以亚纳摩尔亲和力结合补体成分5（C5），并且在激活经典、替代或凝集素途径时，变构抑制其裂解为C5a和C5b。2019年8月，FDA授予Zilucoplan用于治疗gMG的孤儿药认定。

C1q 是构成补体 C1的重要成分。当 AQP4 与 AQP4‑IgG 结合形成抗原抗体复合物后，C1q 识别AQP4‑IgG 的补体结合点。由于C1q构型发生改变，可激活C1r和C1s，在钙离子存在下，形成具有酶活性的 C1s。因调控点在C5的更上游，意味着对机体的免疫抑制影响更大。C1q基因敲除的小鼠出现狼疮样综合征，但在人体的情况尚待验证。今年美国FDA批准用于冷凝集素病的sutimlimab即抑制的是补体系统的C1s，在24例受试者中达到治疗的主要终点和次要终点。

ACH-447是一种靶向补体因子D的小分子抑制剂，治疗PNH的研究处于临床2期。LNP023是靶向补体因子B的小分子抑制剂，治疗PNH的研究处于临床1期。

参考文献：

[1] Stathopoulos P, et al. The role of complement and complement therapeutics in neuromyelitis optica spectrum disorders. Expert Rev Clin Immunol.2022 Jul 29;1-13.

[2] Chamberlain JL, et al. Role of complement and potential of complement inhibitors in myasthenia gravis and neuromyelitis optica spectrum disorders: a brief review.J Neurol. 2021 May;268(5):1643-1664.

[3] 谢竹霄 等.补体靶向治疗在神经系统自身免疫性疾病中的应用. 中华神经科杂志.2022,55(05).

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