【前沿速递】萨特利珠单抗在视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSDs）中的长期安全性：来自SAkuraSky和SAkuraStar研究

NMOSDs是一种罕见的、主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统异常免疫病，患者常有复发，身体每况愈下。疾病管理的重点在于预防复发、减少长期治疗相关的风险问题。IL-6在NMOSDs的病理发生中发挥多种作用，包括刺激B细胞和原始T细胞分化、增加血脑屏障通透性、促进AQP4-IgG的产生和促炎细胞的浸润等。

很长时间以来，非特异性免疫抑制疗法（ISTs）的超说明书用药一直是NMOSDs维持治疗的主流，停用会增加复发风险。但在2019年，3种特异性生物制剂，包括IL-6受体拮抗剂萨特利珠单抗，获批用于血清AQP4-IgG +患者的治疗。两项多中心Sakura研究（SAkuraSky、SAkuraStar）证实，萨特利珠单抗单药治疗或基线联合免疫抑制剂（IST）可显著降低NMOSD的复发风险，且双盲阶段的安全性良好。

随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验SAkuraSky、SAkuraStar旨在探索萨特利珠单抗治疗NMOSDs的疗效和安全性，包含双盲期（DN）和开放标签拓展期（OLE)两个环节。SAkuraStar研究为单药设计，患者以2:1的比例随机接受萨特利珠单抗或安慰剂治疗，SAkuraSky则在基线IST治疗的基础上将受试者按1:1的比例随机分配至萨特利珠单抗或安慰剂治疗。

选取12-74岁（SAkuraSky）、18-74岁（SAkuraStar）的NMOSDs患者为研究对象，纳入标准包括：扩展残疾状况量表评分（EDSS）≤6.5分，筛查前2年≥2次发作的临床证据、12个月内至少有1次复发或发作。研究主要目的为评估萨特利珠单抗在全程治疗期（2021-02-21前的双盲和/或OLE期内应用萨特利珠单抗者，OST）的安全性，评估指标为不良事件（AEs）及其严重程度、实验室参数，包括血象、肝酶、胆红素、血脂、纤维蛋白原、补体等，并评估感染性AEs、注射相关反应（IRRs）的发生情况。实验室评估在DN或OLE期的第0、2、4周进行，之后每4周一次。

在双盲期，SAkuraSky试验共纳入83名受试者，其中安慰剂+IST治疗组42人，特萨利珠单抗+IST治疗组41人；SAkuraStar试验纳入95名，其中特萨利珠单抗治疗组63人，安慰剂组32人。总体来看，SAkuraSky、SAkuraStar分别有75例、91例患者纳入安全性分析。特萨利珠单抗在SAkuraSky双盲期、OST中位暴露时间分别为2.1年、4.4年，双盲期安慰剂的中位暴露时间为0.6年。SAkuraStar中特萨利珠单抗的双盲期、OST中位暴露时间分别为1.8年、4.0年，双盲期安慰剂的中位暴露时间为1.1年。

总体安全性

双盲期内，SAkuraSky、SAkuraStar研究安慰剂、特萨利珠单抗组的AEs和严重AEs发生率相当。同样，OST期AEs、严重AEs的发生率与双盲期也基本一致。整体来看，特萨利珠单抗治疗AQP4-IgG+NMOSDs亚组患者的安全性数据在2项研究之间具有一致性。大多数AEs呈轻中度，因此导致停药的发生率较低。研究全程均未报道与特萨利珠单抗治疗相关的死亡或过敏反应。OST期间，SAkuraSky最常见的AEs为鼻咽炎（35%，27.2/100人年）和上呼吸道感染（25%，22.4/100人年），双盲期安慰剂组的相应发生率为17%（21.9/100人年）、14%（18.5/100人年）；SAkuraStar最常见的AEs为上呼吸道（26%，20.9/100人年）和尿路感染（22%，19.1/100人年），双盲期安慰剂组的相应发生率为19%（37.0/100人年）、25%（59.1/100人年）。

表1 SAkuraSky试验DB期和OST期不良事件的安全性分析

表2 SAkuraStar试验DB期和OST期不良事件的安全性分析

在双盲期间，SAkuraSky中特萨利珠单抗组IRRs发生率高于安慰剂组，而SAkuraStar试验中两组相当。SAkuraSky在OST期的IRRs发生率低于双盲期，SAkuraStar中二者相当。此外，特萨利珠单抗IRRs都不严重，无一例导致治疗中止或中断。

感染情况

2项研究在双盲期、OST期间，特萨利珠单抗治疗组、安慰剂组最常见的感染为上呼吸道和尿路感染，两组的发生率相当。OST期接受特萨利珠单抗治疗的患者感染及严重感染的发生率与双盲期治疗组、安慰剂组大体一致。总体来看，随着时间的延长，感染及严重感染率没有增加（图1）。2项研究全程均无进行性多灶性白质脑病的报导，治疗组亦无机会性感染病例的发生。OST期间2项研究共报道COVID-19感染5例，为非重症型，且最终缓解。

表3 SAkuraSky试验DB期和OST期感染发生率的安全性分析

表4 SAkuraStar试验DB期和OST期感染发生率的安全性分析

图1 OST期间接受特萨利珠单抗治疗患者感染（A）和严重感染（B）的发生率

实验室指标

总体而言，与双盲期特萨利珠单抗组相比，两项研究的OST期治疗组患者重度（≥3级）实验室改变的风险未随着药物暴露时间的延长而增加，研究期间，大多数中性粒细胞、血小板、纤维蛋白原、补体的减少呈轻中度，且为一过性，纤维蛋白原偶有3级及以上降低，但均未导致临床相关的感染或严重感染、出血事件。肝酶ALT、AST可有轻度、一过性升高，但能自行缓解，无需中断治疗。甘油三酯、胆固醇水平的升高多为轻中度，无需中断给药。

为与临床实践保持一致，SAkuraSky、SAkuraStar同时纳入了AQP4-IgG阳性、阴性的NMOSDs患者，长期安全性分析表明，总体上经过4年的特萨利珠单抗治疗，无论是单药治疗还是联合基线免疫抑制治疗，患者的耐受性良好，且随着时间的推移，并无新发或意料之外的安全性问题。FDA用药准则指出，患者可在医疗保健专业人员的指导下自主进行特萨利珠单抗的皮下给药，但注射相关反应不容小觑，本研究所示IRR均为轻中度，无需中断或中止治疗。全治疗期患者感染的发生率与双盲期安慰剂、治疗组大致相当，以上呼吸道感染、尿路感染最为常见，未见机会性感染的报导。但考虑到特萨利珠单抗对IL-6受体的抑制作用，用药期间应高度警惕有无感染发生，对处于感染活动期的患者，待感染控制后方可给药。

SAkuraSky、SAkuraStar试验数据表明，特萨利珠单抗，无论作为单药治疗还是联合基线IST治疗，对AQP-4阳性或阴性NMOSDs患者的长期安全性、耐受性良好。本研究结果丰富了IL-6受体拮抗剂用于NMOSDs和其他免疫病的治疗经验，有助于优化患者的临床获益。此外，正在进行的开放标签扩展试验SAkuraMoon也将继往开来，评估纳入已完成Sakura研究的NMOSDs患者，继续监测特萨利珠单抗治疗的长期安全性和有效性。

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参考文献：

1.Takashi Yamamura, Brian Weinshenker, Michael RYeaman, et al. Long-term safety of satralizumab in neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) from SAkuraSky and SAkuraStar. Mult Scler Relat Disord. doi: 10.1016/j.msard.2022.104025.