Kojin完成6000万美元A轮,GPX4抑制剂的进阶之旅
背景:2021年6月9日,美国开发新型靶向疗法的领先公司KojinTherapeutics宣布完成A轮融资。位于美国麻省波士顿的的KojinTherapeutics是由美国哈佛-麻省理工的博德研究所创办人StuartSchreiber教授等顶尖科学家所创立的企业。基于铁死亡(Ferroptosis)的专有药物发现方法,Kojin Therapeutics对于许多难以治愈的疾病,包括本身具有抗药性的癌症,选择性地提供有效治疗方案,目的是把患病细胞转化成对铁死亡敏感的状态。——来源《凯辉通讯》
2017年,Kojin Therapeutics创始人Stuart L.Schreiber教授参与发表在Nature的文章“Drug-tolerant persister cancer cells are vulnerable to GPX4 inhibition”报道了GPX4 功能的丧失导致体外persister cell细胞选择性铁死亡,并防止小鼠肿瘤复发。这些发现表明,靶向GPX4 可能是一种预防获得性耐药性的治疗策略。
图1 抑制GPX4抑制耐药癌症持留细胞
尽管GPX4看上去很有潜力,然而,GPX4难以用小分子抑制,因为GPX4蛋白很小,活性位点平坦(相对于很多成药靶标),且缺乏好的别构位点。具有细胞活性的GPX4 抑制剂,主要是与GPX4 46位的硒代半胱氨酸残基发生共价反应(图2)。
图2. GPX4共价抑制剂
前三个,不可逆共价抑制剂,选择性差,毒性大。ML210和Diacylfuroxan,共价反应基团被封闭,细胞内活化后,共价反应,选择性很高。
突破性进展,发生在2018年,依然是Stuart L.Schreiber教授组,率先在BiorRiv公开了封闭共价反应基团的GPX4抑制剂ML210,ML210经过细胞内代谢活化,高选择性与GPX4发生共价反应,抑制GPX4酶活(文章2020年正式发表在Nature Chem Biol)。并在2019年,JACS期刊发表了他们组另一个封闭反应基团的分子骨架Diacylfuroxan(图2)。封闭共价位点的硝基异噁唑类化合物活化共价作用机制如图3。
图3. 封闭共价位点的ML210细胞内活化共价机制
然而,早在2012年,Stuart L.Schreiber教授组,通过表型筛选,便筛到了RAS突变细胞致死的小分子硝基异噁唑类化合物2a(图2),并进行了简单的构效关系分析,得到活性达71 nM的ML210(图4,2y),在RAS突变与非突变的细胞系中,选择性仅为3.9倍。后来发现才发现ML210共价作用于GPX4(本文前半部分)。
图4,表型筛选,SAR分析硝基异噁唑衍生物抗RAS突变细胞增殖
总结,Stuart L.Schreiber教授组近10年,通过表型筛选,基于分子的构效关系分析,靶标验证等,获得了高活性,高选择性的GPX4抑制剂,能够杀死RAS突变的细胞系,促进癌细胞的铁死亡,对耐药的肿瘤persister cell细胞有很好的杀伤作用,有望解决肿瘤耐药问题。而GPX4是维持细胞内氧化还原稳态的重要靶标,最好的分子,ML210的选择性也不高,成药性有待更多实验数据分析,抑制GPX4作为抗肿瘤策略,还有很长的路要走。正如Kojin Therapeutics披露的那样,尽管2018年就报道了高活性高靶标选择性GPX4抑制剂ML210,其近期并没有推向临床的计划,预计3-4年进入临床,期待GPX4抑制剂的临床信息!
参考文献:
Bioorg Med Chem Lett. 2012 Feb 15;22(4):1822-6.
Nat Chem Biol . 2020 May;16(5):497-506.
Nat Chem Biol. 2020 May;16(5):482-483.
J Am Chem Soc. 2019 Dec 26;141(51):20407-20415.
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/376764v3
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GPX4抑制剂,诱细胞铁死亡,是上述抗肿瘤策略在急性损伤、炎症反应,上调GPX4活性,则可以抑制铁死亡,消除炎症等效果,笔者所在课题组,长期发展酶别构调控计算方法,首次理性设计了GPX4别构激活剂,在细胞水平具有挽救铁死亡,人全血模型上消除炎症,酵母模型延长酵母寿命的效果。部分成果如下:
Activation of Glutathione Peroxidase 4 as a Novel Anti-inflammatory Strategy. FrontPharmacol. 2018 Oct 3;9:1120. doi: 10.3389/fphar.2018.01120.
Novel Allosteric Activators for Ferroptosis Regulator Glutathione Peroxidase 4. J Med Chem. 2019 Jan 10;62(1):266-275. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b00315.
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