明星公司Arvinas放弃的PROTAC项目
药物发现进展杂评
2022-04-03 00:46
笔者长期关注并参与实践小分子药物发现的技术与持续关注相关进展。
相关文章:
《上临床的PROTAC有何特点?》
《为什么说还没上临床的PROTAC几乎都是负资产》
PROTAC是近年来小分子药物研究领域的绝对热点。已经在临床临床或者已经IND的大概17个项目,共7个靶标。据药明康德3月29日公众号文章整理临床前项目共108个。
PROTAC从业者应该已经深刻体会了PROTAC项目极高的合成资源消耗,选择恰当的靶标,开展PROTAC项目,对成药前景、市场前景影响极大。
Arvinas是业界翘楚,其对PROTAC有极其丰富的实践经验和深度思考,从Arvinas的管线变迁,能够窥得一斑。笔者整理了Arvinas公司布局过PROTAC专利的靶标,对比其在研项目进展,相信对读者有所裨益。
表中,笔者备注了大量“降解效率低”,读者无感,笔者以案例示意:Arvinas EGFR PROTAC专利(WO2018119441A1),数据也刚好在其发表的文献中(Cell Chemical Biology 25, 67–77, 2018),如下图:
图注:化合物孵育24h后检测EGFR的含量
笔者解析:
其PROTAC 250 nM 24h 才能把EGFR降解比较干净,时间孵育太久,剂量太高。与在临床PROTAC相比(通常4h及以内,低nM级 降解干净)差别太远。而且,孵育时间非常关键,仅需要获得低nM级别数据,很容易实现,即延长孵育时间。
因此,经常能在文献、报告、BP中看到,孵育8h,36h, 更有甚者,孵育48h,得到很漂亮的半降解剂量DC50。因此既看DC50,也看孵育时间,尤其看短时间(4h)的降解需要的剂量。
笔者观察:
1)进入临床的靶标,非常集中。且主要玩家是Biopharma, 执行力超强的Biotech。核心原因是PROTAC项目合成的工作量大,对执行力要求高,有成熟研发团队(或靠谱合作方,且财力雄厚)有先天优势,不是技术的比拼。进入了临床的PROTAC分子,没有看出其体现了“催化”优势。
2)没进入临床的靶标,比较分散,正如此前在《为什么说还没进入临床的PROTAC几乎都是负资产》所述,降解效率低,布局的企业,花费三四年甚至更长时间的研发,项目依然处于“探索、早期研究阶段”,可能是方向性问题,即该E3不适合该靶标做PROTAC。
3)没上临床的PROTAC类项目,涉及的其他E3,没有发现除CRBN、VHL之外高效率的E3成就其PROTAC。
4)从业者可以对比自己在研项目的降解效率与Arvinas放弃项目的PROTAC降解效率,重新审视自家PROTAC项目。旁观者可以以效率这把尺子,预测已经上了临床的各家PROTAC分子前景。
5)向Arvinas学习,勇于探索,探索终有回报,以及,敬佩Arvinas花了大量资源做探索,敢于中止、终止项目。
专栏作者
无咎 || 以化学结构视角看药物发现技术与实践。
国际一流AI制药的AI设计服务需要付多少钱?
AlphaFold预测让神经元再生的争议热点靶标PTBP1结构及其表面口袋分析
中国AI制药企业版图(第三版) 专利看点 新政影响
首个AI设计进入临床的分子长啥样?
【技术评论】
CavityPlus + AlphaFold, 药物发现新起点,一个可行的药物发现范式
原创药物哪里来,药物发现可以从口袋入手
药物发现之分子相互作用(二)I SPR技术应用靶标确证
【靶标点评篇】