《细胞》子刊：似吃非吃，“吃”走癌症！这篇综述详尽盘点禁食和模拟禁食饮食如何参与防癌和抗癌
*仅供医学专业人士阅读参考
禁食（Fasting）这种操作，相信关心医学和健康话题的朋友们，这几年或多或少都有所耳闻，而花样百出的各种禁食方法对健康的获益，尤其是在减肥降脂、延缓衰老方面的作用，也一遍一遍被各路研究所证实。
那么在对抗人类健康最大的敌人之一——癌症的战场上，禁食能不能发挥作用呢？按说癌细胞以疯狂掠夺营养著称，禁食相当于来了个“兵粮寸断”；但癌症患者的营养供给，又对身体状况和正常抗肿瘤治疗的执行有不小的影响。
所以把禁食用来防癌抗癌，要特别讲究方式方法，还要尽量选择患者较能依从的方案。以周期性/间歇性禁食的模式，来模拟连续禁食相应生理变化的“模拟禁食饮食”（Fasting Mimicking Diets, FMD），就因更好的耐受性而受到青睐。
近期在《细胞》出版社旗下的Trends in Cancer期刊上，三位来自美国和意大利的专家就共同撰文，从营养成分对防癌和抗癌的意义出发，全面总结了禁食和模拟禁食饮食的相关基础研究和临床探索进展。这次“以飨读者”的，可不能多吃~
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防癌抗癌的“营养干预”手段简要回顾
癌细胞的一系列典型生物学行为，例如高速增殖、抑癌基因失活、侵犯邻近组织和远处转移等，都与摄取葡萄糖和氨基酸等营养物质高度相关，因此对癌症代谢特征的研究进入21世纪后迅速增多，这也是各种营养干预手段的理论依据。
既然禁食或热量限制能够改变正常细胞，理论上就也能改变癌细胞，不过从临床研究来看，传统的长期热量限制对癌症患者获益有限，而且往往会导致患者的疲乏、免疫力下降、伤口愈合延迟，乃至加剧恶病质等问题。以压低体内葡萄糖水平为目标的极低卡路里饮食，也未能在临床前和临床研究中得到可靠的结果。
相比之下，禁食和FMD的执行往往更顺利，例如目前的FMD临床研究，大多采用在3-5天内供给较低热量（第1天800-1100大卡，第2-5天200-600大卡）的方案，且营养由低蛋白、低碳水化合物和高脂肪提供，这让癌症患者接受起来并不太难。
禁食和模拟禁食饮食可能的“防癌”机制
在小鼠等动物身上开展的研究显示，禁食和模拟禁食饮食延缓衰老、延长生存的同时，也能够降低癌症发病率，这可能与应激抵抗和修复通路激活、损伤和功能异常细胞被清除等机制启动有关，也可能是胰岛素、血糖等指标下降，下调了许多与癌症发生发展有关的胞内信号通路活性[2]。
目前认为，禁食和FMD可能通过调节胰岛素及胰岛素生长因子-1（IGF-1）等分子的水平，从两方面参与防癌，其一是营造缺乏营养的环境，减少普通细胞DNA损伤，并使癌细胞和癌前细胞为此代偿性加剧糖酵解，使自由基增多而死亡；其二则是增强免疫系统和化疗、放疗等治疗手段对癌细胞/癌前细胞的杀伤力。
正常细胞如果遭遇缺乏葡萄糖、营养稀缺的环境改变，就会下调Akt、mTOR和RAS信号通路活性，同时上调FOXO、NRF-2等细胞保护因子的表达，并激活抑癌基因p53，进入细胞周期停滞状态，不再进行分裂；但癌细胞的关键基因突变使其无法激活这种应变机制，且禁食和FMD还会使癌细胞对化疗/放疗更敏感。
禁食和FMD防癌抗癌的可能作用机制
禁食和FMD潜在的机制优势，已经初步开始转化到临床实际获益：例如此前有临床研究显示，清水禁食（Water-Only Fasting，即患者仅能饮水）能够减少化疗导致的正常细胞DNA损伤，并改善乳腺癌化疗期间患者的生活质量[3]，但一般人都不容易做到清水禁食，更何况是癌症患者呢。
而同样是对乳腺癌患者，FMD在一项临床II期研究中配合新辅助化疗时，不仅执行起来相当顺利，且与患者更可能达到影像学/病理学缓解显著相关[4]，因此目前已有许多针对不同瘤种的临床研究，深入探索禁食和FMD的防癌抗癌价值。
禁食和FMD参与防癌/抗癌的研究现状
乳腺癌
已有多项临床前研究显示，FMD能与乳腺癌治疗中常用的内分泌疗法、CDK4/6抑制剂和化疗产生协同增效性，其中在2020年登上《自然》的一项标志性研究就显示，FMD与内分泌疗法（氟维司群、他莫昔芬）和CDK4/6抑制剂的协同增效，正是通过下调胰岛素、瘦素（Leptin）和IGF-1水平来实现的[5]。
FMD与内分泌治疗和CDK4/6抑制剂可有效协同
结肠癌
对最为常见的KRAS突变阳性结肠癌，禁食可以诱导“反向Warburg”效应，即下调癌细胞糖酵解水平、增加化疗敏感性；还有研究让FMD与大剂量维生素C和化疗配合使用，FMD能增强另外二者的细胞毒性，实现低毒杀伤癌细胞[6]。
肺癌
断食和FMD与化疗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药，乃至当下炙手可热的免疫检查点抑制剂，都可能存在协同增效性，有研究显示3天短周期的断食，就能通过增强CD8+T细胞的抗肿瘤免疫应答，显著改善PD-1抑制剂对小鼠体内肺癌的杀伤效果，而这同样与断食和FMD抑制IGF-1信号通路有关[7]。
其它瘤种
针对黑色素瘤、急性淋巴细胞白血病和肾癌等瘤种，也有学者采用禁食、FMD或长期热量限制等方法，报告了一定的防癌抗癌作用，特别值得一提的是有临床研究显示，5例治疗难度极大的患者（含胰腺癌、小细胞肺癌等）接受极低热量FMD（300-600大卡），并配合标准抗癌治疗，实现了超长期的完全缓解[8]。
总结
目前对禁食和FMD防癌抗癌作用的研究，仍以临床前机制探索为主，临床研究也多是小样本的初步探索，但禁食和FMD已经在许多瘤种中，与形形色色的抗癌疗法表现出协同作用，早期临床研究也表现出较好的可行性和安全性，期待大规模前瞻性随机对照临床研究，能尽早为禁食和FMD的应用提供关键证据，并且探索禁食和FMD与标准抗癌治疗联合使用的最优模式。
参考文献：
[1]Blaževitš O, Di Tano M, Longo V D. Fasting and fasting mimicking diets in cancer prevention and therapy[J]. Trends in Cancer, 2023.
[2]Brandhorst S, Choi I Y, Wei M, et al. A periodic diet that mimics fasting promotes multi-system regeneration, enhanced cognitive performance, and healthspan[J]. Cell Metabolism, 2015, 22(1): 86-99.
[3]Riedinger C J, Kimball K J, Kilgore L C, et al. Water only fasting and its effect on chemotherapy administration in gynecologic malignancies[J]. Gynecologic Oncology, 2020, 159(3): 799-803.
[4]de Groot S, Lugtenberg R T, Cohen D, et al. Fasting mimicking diet as an adjunct to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer in the multicentre randomized phase 2 DIRECT trial[J]. Nature Communications, 2020, 11: 3083.
[5]Caffa I, Spagnolo V, Vernieri C, et al. Fasting-mimicking diet and hormone therapy induce breast cancer regression[J]. Nature, 2020, 583(7817): 620-624.
[6]Di Tano M, Raucci F, Vernieri C, et al. Synergistic effect of fasting-mimicking diet and vitamin C against KRAS mutated cancers[J]. Nature Communications, 2020, 11: 2332.
[7]Ajona D, Ortiz-Espinosa S, Lozano T, et al. Short-term starvation reduces IGF-1 levels to sensitize lung tumors to PD-1 immune checkpoint blockade[J]. Nature Cancer, 2020, 1(1): 75-85.
[8]Ligorio F, Fucà G, Provenzano L, et al. Exceptional tumour responses to fasting-mimicking diet combined with standard anticancer therapies: A sub-analysis of the NCT03340935 trial[J]. European Journal of Cancer, 2022, 172: 300-310.
本文作者丨谭硕